Kaygının Genetiği Serisi - 2

5-HTTLPR Geni Nedir?

Serotonin Taşıyıcı Genin Kaygı ve Depresyondaki Rolü

Seri: Bu yazı, "Kaygının Genetiği" serisinin 2. yazısıdır. Konuya genel bir giriş için serinin merkez yazısı olan [Kaygıya Doğuştan Yatkın Mısınız?]'ı okuyabilirsiniz.

Giriş: Neden Tek Bir Gen Bu Kadar Konuşuluyor?

Anksiyete ve depresyon araştırmalarında üzerinde en çok durulan genetik unsurlardan biri 5-HTTLPR'dir. Bu ilgi tesadüf değil: söz konusu gen, beynin duygu durumunu düzenleyen serotonin sisteminin "ayar düğmesi" gibi çalışır. Bu yazıda genin ne olduğunu, hangi formlarda bulunduğunu, beyni nasıl etkilediğini ve kaygıyla ilişkisinin bilimsel olarak ne kadar sağlam olduğunu sade bir dille ele alıyoruz.

5-HTTLPR Nedir?

5-HTTLPR (açılımıyla serotonin-transporter-linked polymorphic region), serotonin taşıyıcı geninin (5-HTT / SLC6A4) düzenleyici bölgesinde bulunan işlevsel bir genetik farklılıktır. Serotonin taşıyıcısı, sinir hücreleri arasındaki boşlukta (sinaptik aralık) görev yapan serotoninin geri alınmasını sağlayan bir proteindir; yani serotonin sinyalinin ne kadar süreceğini belirler.

• Konum: Gen, insan genomunda 17. kromozom üzerinde yer alır.

• Polimorfizm türü: 5-HTTLPR, genin "promotor" adı verilen ve genin ne ölçüde çalışacağını belirleyen düzenleyici bölgesinde meydana gelen, yaklaşık 44 baz çiftlik bir eklenme (insersiyon) veya silinme (delesyon) farklılığıdır.

Kısacası bu bölge, genin kendisini değil; genin "sesini ne kadar açacağını" ayarlayan bir düğme gibidir.

Kısa (S) ve Uzun (L) Formlar

Bu genetik bölge genellikle iki ana biçimde (allel) bulunur:

• Kısa form (S alleli): Genetik materyalin bir kısmının silinmiş olduğu formdur.

• Uzun form (L alleli): Genetik materyalin eklenmiş olduğu formdur.

Her insan bu allellerden anne ve babadan birer tane alır. Böylece üç olası kombinasyon ortaya çıkar: SS, SL ve LL.

İşlevsel etki: Kısa forma sahip bireylerde (SS veya SL), uzun formlu bireylere (LL) kıyasla daha az sayıda serotonin taşıyıcı bölgesi oluşur. Bu da serotoninin sinaptik aralıktan geri alınma sürecini değiştirir. Sonuç olarak S alleli taşıyanların beyinlerinin, duygusal uyaranlara daha hızlı ve daha yoğun tepki verebildiği öne sürülmüştür.

Beyinde Ne Oluyor? Amigdala ve Duygusal Tepki

Serotonin taşıyıcısındaki bu farklılık, beynin duygu merkezlerinin çalışma ritmini etkileyebilir. Görüntüleme çalışmaları, S alleli taşıyan bireylerde beynin "korku ve tehdit merkezi" olan amigdalanın, duygusal uyaranlara daha güçlü yanıt verebildiğini göstermiştir (Hariri ve ark., 2002). Ayrıca amigdala ile onu dengeleyen ön beyin bölgeleri (singulat korteks) arasındaki bağlantının bu bireylerde farklı işlediği bildirilmiştir (Pezawas ve ark., 2005).

Bu, bir "kusur" değildir. Aynı duyarlılık, uygun koşullarda daha yüksek empati, sezgisel farkındalık ve duygusal derinlik olarak da ortaya çıkabilir. Genetik duyarlılık; olumlu ortamda bir avantaja, olumsuz ortamda ise bir risk faktörüne dönüşebilen çift yönlü bir özelliktir.

Yatkınlık Gerçekten Kalıtsal mı? Kanıtlar

Genetik yatkınlığın izini yalnızca tek bir genden değil, kalıtsallığı ölçen çalışmalardan da takip edebiliriz. Bu alandaki başlıca yaklaşımlar şunlardır:

İkiz çalışmaları. Kaygıya yatkınlıkla ilişkilendirilen bazı biyolojik göstergelerin kalıtsal olduğu gösterilmiştir. Örneğin, otonom sinir sistemi dengesinin bir ölçütü olan ve kaygı bozukluklarında (özellikle panik bozuklukta) düşük seyrettiği bildirilen Kalp Hızı Değişkenliği (KHD), ikiz çalışmalarında belirgin oranda kalıtsal bulunmuştur. 772 ikiz ve kardeş üzerinde yapılan geniş bir çalışmada, KHD'nin temel zaman-alanı parametrelerinin (SDNN ve RMSSD) yaklaşık %35–48 oranında kalıtıldığı saptanmıştır (Kupper ve ark., 2004); daha sonraki çalışmalar bu oranları doğrulamıştır (Neijts ve ark., 2014).

Endofenotip kavramı. KHD düşüklüğü gibi ölçülebilir biyolojik özellikler, hastalığın kendisi olmasa da hastalığa yatkınlığı gösteren "endofenotip"ler olarak değerlendirilir. Bir özelliğin endofenotip sayılabilmesi için kalıtılabilir olması, ailede kümelenmesi ve hastalık aktif olmadığında bile saptanabilmesi beklenir. Kaygı bozukluğu olan bireylerin ailelerinde ve çocuklarında, henüz belirti yokken dahi bu tür otonomik farklılıkların görülebilmesi, yatkınlığın ailesel bir zemini olduğunu düşündürür.

Anksiyete duyarlılığı. Bedensel duyumların (çarpıntı, nefes darlığı gibi) tehlikeli olduğu inancıyla karakterize edilen "anksiyete duyarlılığı", kişide süreklilik gösteren ve genetik temeli olabilecek bilişsel bir risk faktörü olarak tanımlanır.

Not: KHD kalıtsallık oranları ve "772 ikiz" verisi, aşağıdaki kaynakçada belirtilen Kupper ve ark. (2004) çalışmasına dayanmaktadır.

Peki İlişki Kesin mi? Bilimsel Tartışma

Burada dürüst olmak gerekir: 5-HTTLPR ile kaygı/depresyon arasındaki ilişki kesin biçimde kanıtlanmış değildir ve hâlâ tartışmalıdır.

• 2003 — Öncü bulgu: Caspi ve arkadaşları, S alleli taşıyanların stresli yaşam olayları karşısında depresyona daha yatkın olduğunu öne sürdü. Bu, gen–çevre etkileşimi araştırmalarının kilometre taşı sayılır.

• 2008 ve 2009 — Şüpheci dönem: Munafò ve arkadaşlarının (2008) ve Risch ve arkadaşlarının (2009) büyük ölçekli meta-analizleri, bu ilişkinin başlangıçta düşünüldüğü kadar güçlü olmadığını, bazı analizlerde ise doğrulanamadığını gösterdi.

• 2011 — Yeniden değerlendirme: Karg ve arkadaşları, yöntemsel farklılıkları göz önüne alan yeni bir meta-analizle gen–çevre etkileşiminin belirli koşullarda yine de anlamlı olabileceğini savundu.

Bugün gelinen nokta şudur: tek bir gen kaygıyı ya da depresyonu belirlemez. Genetik yatkınlık, ancak çevresel etkenlerle (stres, travma, destek eksikliği) birlikte ve karmaşık bir biçimde rol oynar.

Genler Sabit, İfadeleri Değişken: Epigenetik

Genetik yapımız yaşam boyu sabit kalsa da, o genlerin ne ölçüde "çalışacağı" değişebilir. Epigenetik olarak adlandırılan bu alan, çevrenin genleri nasıl etkilediğini açıklar. Kronik stres, DNA üzerindeki kimyasal işaretleri (metilasyon paternleri) değiştirerek bir bireyin kaygıya yatkınlığını artırabilir. Hayvan çalışmalarında, yetersiz anne bakımının yavruların stres tepkisiyle ilgili genlerinde kalıcı epigenetik izler bıraktığı gözlemlenmiştir. Bu bulgular, "doğa mı, çevre mi?" ikileminin aslında bir "doğa ve çevre birlikte" gerçeğine dönüştüğünü gösterir.

Sıkça Sorulan Sorular (SSS)

5-HTTLPR geni tam olarak nedir? Serotonin taşıyıcı geninin (SLC6A4) düzenleyici bölgesinde bulunan, yaklaşık 44 baz çiftlik bir eklenme/silinme farklılığıdır. 17. kromozom üzerinde yer alır ve serotonin taşıyıcı proteininin ne kadar üretileceğini etkiler.

S alleli (kısa form) ile L alleli (uzun form) arasındaki fark nedir? Kısa form (S) daha az serotonin taşıyıcı bölgesi üretilmesiyle ilişkilidir; uzun form (L) ise daha fazla taşıyıcı üretimiyle ilişkilendirilir. S alleli taşıyanların beyninin duygusal uyaranlara daha duyarlı olabildiği öne sürülmüştür.

S alleli taşımak kesin olarak depresyon veya kaygı demek midir? Hayır. S alleli bir risk faktörü olabilir, ancak tek başına hastalığı belirlemez. Etkisi büyük ölçüde çevresel koşullara, stres düzeyine ve sosyal desteğe bağlıdır. Üstelik bu ilişki bilimsel olarak hâlâ tartışmalıdır.

5-HTTLPR testi yaptırmalı mıyım? Bu genetik varyantın tek başına klinik bir tanı ya da tedavi kararı için yeterli olmadığı kabul edilir. Kaygı veya depresyon yaşıyorsanız, genetik teste odaklanmak yerine bir ruh sağlığı uzmanına başvurmak çok daha yararlıdır.

Genetik yatkınlık değiştirilebilir mi? Genin kendisi değişmez, ancak epigenetik mekanizmalar sayesinde genin ifadesi çevreden etkilenir. Sağlıklı yaşam koşulları, güçlü sosyal bağlar ve uygun destek süreçleri, yatkınlığın olumsuz yönde ifade bulmasını dengeleyebilir.

Serinin Diğer Yazıları

• 1. Yazı — Kaygıya Doğuştan Yatkın Mısınız? Anksiyete ve Serotonin Taşıyıcı Genin Rolü (merkez yazı)

• 3. Yazı — Kaygı mı, Tiroid mi? Panik Atak ve Hipertiroidinin Karışan Belirtileri

• 4. Yazı — Serotonin Sistemi ve Kaygı: Tedavi ve Destek Yaklaşımları

Kaynakça

• Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., ve ark. (2003). Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301(5631), 386–389.

• Hariri, A. R., Mattay, V. S., Tessitore, A., ve ark. (2002). Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science, 297(5580), 400–403.

• Canli, T., & Lesch, K. P. (2007). Long story short: The serotonin transporter in emotion regulation and social cognition. Nature Neuroscience, 10(9), 1103–1109.

• Pezawas, L., Meyer-Lindenberg, A., Drabant, E. M., ve ark. (2005). 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate–amygdala interactions. Nature Neuroscience, 8(6), 828–834.

• Munafò, M. R., Brown, S. M., & Hariri, A. R. (2008). Serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype and amygdala activation: A meta-analysis. Biological Psychiatry, 63(9), 852–857.

• Risch, N., Herrell, R., Lehner, T., ve ark. (2009). Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression. JAMA, 301(23), 2462–2471.

• Karg, K., Burmeister, M., Shedden, K., & Sen, S. (2011). The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited. Archives of General Psychiatry, 68(5), 444–454.

• Uher, R., & McGuffin, P. (2010). The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the etiology of depression: 2009 update. Molecular Psychiatry, 15(1), 18–22.

• Kupper, N. H. M., Willemsen, G., van den Berg, M., ve ark. (2004). Heritability of ambulatory heart rate variability. Circulation, 110(18), 2792–2796. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000146334.96820.6E

• Neijts, M., Van Lien, R., Kupper, N., ve ark. (2014). Heritability of cardiac vagal control in 24-h heart rate variability recordings. Psychophysiology, 51(10), 1023–1036. https://doi.org/10.1111/psyp.12246

(KHD ve kalıtsallık verilerine ilişkin künyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır.)

Yazar: Melisa Altaş

Tasarım: Bedia Taş

Editör: Zeynep Gedikoğlu